上海有機所在鈀催化宣佈頂風芳基二氟甲基化反

  上海有機所在鈀催化宣佈頂風芳基二氟甲基化反應研究中取得進展

 

  含氟有機化合物由於氟原子的獨特性質,在醫藥、農藥和原料領域中具有非常廣泛而重要的應用。近年來,發展與之相關的高效引氟办法和手腕,遭到瞭分解化學傢們的高度關註。盡管在過去的十年中,大批高效、新穎的氟化办法和反應相繼被報道,但大多运用的是商品化的“明星”氟化試劑,通常價格昂貴,而對於大批存在的含氟工業原料小分子氟烷烴的高效轉化卻鮮有報道 。這些小分子氟烷烴具有結構簡單、廉價易得的特點,但是由於缺乏靈活多樣的可轉化位點以及相對惰性的反應性,形成其除瞭單一工業用处之外,很少有其它高效轉化手腕。最近,上海有機化學研讨一切機氟化學重點實驗室10月23日,以身臨7境——華頌7誠邀品鑒訂車加裝不加價為主題的華頌7全國試駕會在蘭州舉行的張新剛團隊初次胜利實現瞭使用廉價工業原料——氯二氟甲烷(ClCF2H)對芬芳化合物的二氟甲基化過程,研讨结果發表於《自然-化學》(Nature Chemistry, 2017, DOI: 10.1038/NCHEM.2746)(圖1b)。該任务由團隊成員馮璋、閔巧橋、付夏平相同完成。

  二氟甲基(CF2H)通常被認為是羥基和巰基的生物電子等排體,選擇性向生物活性分子的芳環中引入二氟甲基能够顯著进步它們的生物代謝穩定性和口服生物使用度等,因而對生物活性分子二氟甲基化已成為改造其生物活性的一種无效手腕,但已有的办法均运用經多步分解、價格昂貴的二氟甲基化試劑 。ClCF2H(簡稱R22)曾經是應用量最大、應用范圍最廣的一類傳統制冷劑,近年來,由於國際環保政策調整,R22作為制冷劑的用量逐年減少,為瞭開發R22的新用处,化學傢開展瞭大批的研讨任务。当前,R22作為重要、大宗、廉價氟化工原料(8-10元/千克)次要用於制備如特氟龍(Teflon)、聚偏氟乙烯(PVDF)等含氟聚合物,而從原子、步驟經濟性和本钱效率角度,R22更是一種理想的二氟甲基化試劑,但是到当前為止,使用R22直接對芬芳化合物進行二氟甲基化依然是個挑戰,不断沒有實現 。

  張新剛團隊在長期研讨過渡金屬催化下氟烷基化反應的基礎上(J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 4506; Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 1669),初次發現瞭鈀催化下經歷二氟卡賓億級的汽車保有量為汽車金融產業的生長提供瞭土壤 途徑的溴二氟乙酸乙酯對芳基硼酸的二氟甲基化反應 (Org. Lett. 2016, 18, 44)。盡管二氟卡賓的金屬絡合物已經被分離,但是使用二氟卡賓金屬中間體進行催化的反應仍存在很大挑戰。遭到上述任务啟發,他們采纳過渡金屬二氟卡賓催化战略,在鈀催化下初次胜利實現瞭ClCF2H對(雜)芳基硼化合物的二氟甲基化,為ClCF2H的高效轉化提供瞭新的形式(圖1b)。該反應具有以下優點:1)反應高效簡潔、底物普適性廣;2)氟化試劑本钱昂贵;3)官能團兼容性優秀,含氮雜環、復雜生物活性分子均適用 。同時,該反應還能够對生物活性分子代謝位點進行後期氟修飾,即便是克量級反應也能够获得优良收率,從而為藥物研發提供瞭高效簡便的办法(圖2)。当前,對於催化劑运用量的降低以及對該反應機理和相關反應的深化研讨正在進行之中。

  上述研讨任务失掉瞭國傢自然科學基金委、中科院戰略性先導科技專項(B類)、中科院上海有機所及中科院有機氟化學重點實驗室的資助。

   論文鏈接

  

  

圖1 ClCF2H的化學轉化

  

  

圖2 ClCF2H對生物活性分子的後期氟修飾

  

 

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